研究内容

研究内容

GVHD

造血細胞移植の成績向上に向けた研究

 造血細胞移植は、白血病・リンパ腫やさまざまな血液疾患に治癒をもたらしうる最終治療法であり、本治療法の成績向上は白血病などの治療成績の向上に直結します。造血細胞移植においては、ドナー由来の免疫細胞は強力な白血病抑制効果(移植片対白血病効果: GVL)をもたらすと同時に、最大の合併症である移植片対宿主病(Graft-versus-Host Disease: GVHD)を起こします。このように移植に伴う免疫学的な側面を理解することが移植成績の向上には必須です。われわれは、患者さんを診察する中で、“なぜこんな症状が起きるのだろう?”“この検査値異常はなぜだろう?”といった素朴な疑問を取り上げ、これを基礎研究によって解明し、最終的に臨床に還元する、”from bedside to science”の視点を大切にして研究を進めています。

 基礎研究での最新の成果として、GVL減弱の新たな分子メカニズムを世界に先駆けて発見しました(Asakura: JCI 2010)。また、患者さんの樹状細胞がGVHDを引き起こすこと(Koyama: Blood 2009) (Duffner: J Immunol 2004)、NKT細胞によるGVHD抑制効果(Hashimoto: J Immunol 2005)、移植後免疫再構築の異常が慢性GVHDの発症に関わること(Sakoda: Blood 2007)(Teshima: BBMT 2008)、新規免疫抑制剤のGVHD予防効果の検討(Hashimoto: EJI2007)、母子免疫寛容がGVHDを軽減するメカニズム(Matsuoka: Blood 2006)(Teshima: AITE 2007) (Aoyama: Blood 2009) (Aoyama: Chimerism 2010)などの成果を挙げています。臨床研究では、ミニ移植の成績に関する全国調査研究(Teshima: BJH 2005)(Kim: IJH 2008)、慢性GVHDに対するリツキシマブの安全性と有効性の検討(Teshima: IJH 2009)、アスペルギルス感染症の血清診断に関する研究(Mori: AJH 2010)、サイトメガロウイルスに対する新規抗ウイルス剤の安全性と効果の検討(Takenaka: IJH 2009)が最近の成果です。最近では、腸管幹細胞刺激因子を利用した移植後腸管傷害の軽減、白血病幹細胞を標的としたGraf-vs-Leukemic stem cell効果、GVHDと感染症のクロストークといった、全く新しい視点から、新世代型の造血細胞移植へと展開しています。このように臨床指向の視点から基礎研究、臨床研究を一体となってバランスよく進めているのがわれわれのラボの特徴です。

造血分化

 人の体を構成する皮膚や神経、肝臓や消化管、筋肉に血液といった多種多様な臓器が、もともとはたった一つの受精卵から分化した細胞によって構成されることはよく知られています。しかし、この分化のメカニズムではどのような因子が働き、調節を担っているのでしょう?胚性幹細胞やiPSのような多能性幹細胞を得ることができるようになった今、これらを臨床応用するためには機能的な細胞へと分化を誘導/制御することが課題となっています。このためにはまず、正常の分化過程においてどのような因子が役割を担っているかを解明する必要があります。

 細胞分化は胎生期にだけ起きるわけでなく、成人になってからも様々な臓器に存在する組織幹細胞から機能的な成熟細胞を供給する際に生じています。そしてこの組織幹細胞のうち、現在までに最もその研究が進んでいるのが血液幹細胞です。造血システムでは多分化能と自己複製能を併せ持つ造血幹細胞を頂点として、その下流に分化能が限定されながらも非常に高い増殖能をもった前駆細胞が存在し、さらに実際の機能を果たす成熟血球が存在します。私たちは最新型の高速セルソーターを用いて血液の幹/前駆細胞分画を分取し、細胞が分化する上でたどる経路の解明や、その際に関与する因子の作用を研究しています。例えば、細胞の系統選択において非常に重要な転写因子に遺伝子変異を加えたマウス造血の解析をすることで、それらが造血前駆細胞や成熟細胞においてどのような働きをしているのか解析しています。さらには、マウス造血のみならずヒト造血システムの解析も行い、両者の造血の類似点とともに相違点も明らかにしています。このように私たちはマウスおよびヒトの造血システムを用いて細胞分化の解析を行い、そこからの知見による病態の解明に向けて研究を行っています。

白血病幹細胞

血液疾患の病態解明と根治への挑戦

 「幹細胞」、それは多様な成熟細胞に分化する能力(多分化能)と自ら同じ性質を維持する役割(自己複製能)とを合わせ持つ希少な細胞です。この幹細胞コンセプトがいち早く確立され、さらに病気と闘う患者さんの治療に応用され確実な成功を収めている分野こそが血液内科です。難治性血液疾患に対する造血幹細胞移植は、最も進んだ再生医療と言えます。

 私たちは血液内科医としての基礎に立って、造血幹細胞を頂点とする正常分化メカニズムを研究してきました。この研究成果は世界的に高い評価を得ており、血液学に関する多数の論文に引用されています。一方で、腫瘍化した造血組織においても同様な幹細胞コンセプトを適用できることが解ってきています。ヒトの細胞を許容できる重症免疫不全マウスの開発と、幹細胞のようにごく少数の細胞を純化する技術の進歩が相まって、「白血病幹細胞」の存在が証明されたのです。自己複製能をもつ白血病幹細胞の残存が病気の再発に繋がると考えられますので、これを有効に死滅させることで理論上治癒が得られるはずです。私たちは急性骨髄性白血病幹細胞を純化して詳細に遺伝子発現を解析することで、正常造血幹細胞には発現していない白血病特異的分子を突き止めました。さらに、その分子を標的とした新規治療薬を開発し、ヒト白血病細胞を移植したマウスで劇的な治療効果を得ることに成功しています。実際の患者さんの治療に早く貢献できるよう、霊長類の動物モデルで研究を重ねています。また、白血病のみに留まらず、骨髄増殖性腫瘍、骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫など様々な造血器悪性腫瘍の幹細胞同定にチーム一丸となって挑戦しています。世界の名だたる研究施設に引けを取らない、最新の設備が整っている研究室だからこそできる最先端の研究がここにあります。高邁な研究マインドと情熱にあふれた皆さんの参加を心よりお待ちしています。

アレルギー

 今や「国民病」とも呼ばれるアレルギー性疾患ですが、その病態や治療に関しては、依然として解決すべき多くの問題が残っています。アレルギー性炎症は、Th2 細胞を中心とした「Th2 cell paradigm」と呼ばれる概念に基づき議論されてきましたが、近年、この枠組みでは説明できない多くの現象が発見されています。ここで注目され始めたのが、Epithelial cell-derived cytokineと呼ばれる気道や消化管粘膜上皮から産生されるサイトカイン(TSLP, IL-25, IL-33)と、そのシグナルの受け手である好酸球・好塩基球・肥満細胞などの自然免疫担当細胞です。アレルゲン刺激により上皮から産生されたEpithelial cell-derived cytokineは、Th2細胞を介する事なく、直接、好酸球・好塩基球・肥満細胞を刺激し、アレルギー性炎症を惹起します。これがTh2反応非依存性の、新たなアレルギー性炎症メカニズムだと考えられているのです。

 我々、アレルギー部門では、マウス造血分化研究グループとともに、好酸球・好塩基球・肥満細胞の制御によるアレルギー性疾患の治療を目指して、研究を行っています。我々は既に、マウス好酸球・好塩基球・肥満細胞に分化する最も上流の前駆細胞の同定に成功し、これらの細胞の分化制御メカニズムを明らかにして来ました。大変興味深い事に、これら前駆細胞の一部は、Epithelial cell-derived cytokineのレセプターを既に発現しており、これらのシグナルを受け反応する事がわかって来ました。更には、これらマウス前駆細胞群のヒトカウンターパートの同定も進めています。アレルギー性炎症システムをマウスモデルを用いて明らかにし、その成果をヒトに応用する事により、アレルギー性炎症の理解のみでなく、新たな治療法の開発に貢献できればと、日々努力しております。

臨床研究

-80℃冷凍庫で長期保存された末梢血幹細胞の機能評価
[ はじめに ]  

 悪性リンパ腫や多発性骨髄腫などの造血器悪性腫瘍と一部の固形腫瘍の治療方法として、大量化学療法+末梢血幹細胞移植が行われています。末梢血幹細胞は予め患者さんから採取しておき、実際に移植が行われるまで凍結保存されることが一般的です。凍結保存された末梢血幹細胞の多くが、採取・凍結から数ヶ月以内で使用されますが、患者さんの病状の変化や治療法の変更などにより、1年以上の長期にわたり凍結保存が必要な場合があります。
 末梢血幹細胞の保存の仕方には色々な方法があり、未だ統一されてはいません。当院で行っている末梢血幹細胞保存方法は、日本国内の多くの病院・施設で行われている方法です。実際には、細胞凍害保護液と末梢血幹細胞を混合したうえで、-80℃の冷凍庫内で凍結保存します。しかし、末梢血幹細胞をこの方法で長期間凍結保存した場合の幹細胞への影響について、十分に調べられていません。この研究では、現在行われている末梢血幹細胞凍結保存法について、長期の安全性と妥当性を科学的に証明します。

[ 対象 ]  

 2000年6月1日から2014年11月30日までの間に、九州大学病院で悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病と診断され、自己末梢血幹細胞採取を受けられた患者さんのうち、20名の方の保存検体を対象とします。
 上記に該当する患者さん(ご親族・ご遺族の方も含みます)で、対象となることを希望されない方は、下記連絡先までご連絡下さい。

[ 研究内容 ]  

 凍結細胞が生存しているか、造血幹細胞のはたらきが保たれているかについて詳しく調べます。また、T細胞・B細胞・NK細胞など免疫細胞のはたらきが保たれているかについても、細胞培養や細胞刺激実験などを行うことで調べます。さらに、細菌の混入がなく衛生的に保存されているかについても、無菌検査を行うことで調べます。この結果をもとに、現在の保存方法が安全で適切であるかどうかを評価します。
 もちろん、この研究で使用させていただく凍結保存検体は、患者さんの病状や治療経過に照らして、今後使用する可能性が全くないことを主治医に確認しています。医療廃棄物として破棄する予定の検体のみを使用します。この研究を行うことで、患者さんに通常診療以外の余分な負担をお掛けすることはありません。
 この研究のために取得させていただく患者さんの情報としては、年齢・性別・病名・採取日・採取された検体中の細胞成分の内訳です。いずれの情報も下記の「個人情報の管理について」に示すように、個人が特定できないよう匿名化した上で管理させていただきます。

[ 個人情報の管理について ]  

 個人情報漏洩を防ぐため、九州大学大学病院遺伝子細胞療法部では、個人を特定できる氏名、生年月日、カルテ番号、住所、電話番号などの情報を削除することで匿名化し、第三者が見ることの出来ないパソコンで厳重に管理します。
 また、この研究の成果を公表(学会や論文など)する際には、患者さんを特定できるような情報を一切含まないようにします。

[ 研究期間 ]

 研究を行う期間は承認日より2016年12月31日まで

[ 医学上の貢献 ]

 この研究によって、被験者となった患者さんが直接受ける利益はありませんが、得られた成果は、全国の病院・施設で行われている末梢血幹細胞保存方法の妥当性を示す科学的根拠となります。

[ データの二次利用について ]

 この研究によって得られた試料・データ等は、九州大学病院遺伝子細胞療法部・部長・赤司浩一の責任のもと、将来別の医学研究に二次利用する目的で本研究終了後も保存させていただきます。ただし、将来的に試料・データ等を二次利用する際は、新たに計画・実施される医学研究を倫理審査委員会での承認を要します。もし患者さんおよび御親族の方からデータの二次利用を希望しない連絡があった場合は、試料・カルテ情報は研究終了後、5年間保存した後に、研究用の番号等を消去したうえで廃棄させていただきます。

[ 研究機関 ]

九州大学大学病院 遺伝子細胞療法部
 部長     赤司 浩一
 准教授   岩普@浩己
 講師     竹中 克斗
九州大学大学病院血液腫瘍内科
 講師     宮本 敏浩
 医員     島  隆宏
 医員     山内 拓司
九州大学病院検査部
 技師     持丸 朋美

連絡先:〒812-8582 福岡市東区馬出3-1-1 Tel:092-642-5947
担  当:九州大学大学病院 遺伝子細胞療法部  岩普@浩己

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